CYTOSTATICKÁ CHEMOTERAPIE

Protinádorovou chemoterapii lze obecně definovat jako použití chemických látek k potlačení buněčného dělení. V počátcích svého rozvoje byla chemoterapie většinou používána až v situacích pokročilého onemocnění, pochopitelně s malým léčebným efektem.

CYTOSTATICKÁ CHEMOTERAPIE V OROFACIÁLNÍ ONKOLOGII

V dnešní integrované komplexní protinádorové terapii se řadí na její počátek jako induktivní léčba (neoadjuvantní), nebo se používá jako léčba adjuvantní (udržovací terapie, která dlouhodobě léčebný program uzavírá). Význam cytostatické terapie stále stoupá, klinicky je totiž zatím jedinou léčebnou metodou, která je schopna atakovat nádorovou buňku kdekoliv v organizmu.

ROZDĚLENÍ CYTOSTATIK

Cytostatika se zpravidla třídí podle místa, kde zasahují do buněčných transformačních procesů. V klinice se však většinou používá rozdělení farmakologické, kde základními skupinami jsou cytostatika syntetická a látky přirozeného původu.

SYNTETICKÁ CYTOSTATIKA

Alkylační činidla – Alkylační substance reagují prostřednictvím svých radikálů s nukleofilními centry buněčných struktur – depolymerizují nukleové kyseliny. Nejznámějšími preparáty této řady cytostatik jsou cyklofosfamid (Endoxan), trichlormetin (TS-160), chlorambucil (Leukeran), busulfan (Myleron), Dibrombulcitol (Mitolactol), Cytembena, cisplatinum (Platidiam).

Antimetabolity – Vstupují do metabolických buněčných pochodů místo původních metabolitů a ovlivňují pak průběh buněčných reakcí (kompetitivní inhibice), v jiném případě vede antimetabolit k syntéze látky, která působí zánik buňky (letální syntéza). Nejznámější preparáty jsou ametopterin (Methotrexate), Mercaptopurine, 5-fluorouracil, Ftorafur.

Jiné syntetické produkty – Do této skupiny patří Uretan, Procarbasin hydrochlorid (Natulan), hydroxyurea, BCNU (Carmustin) a DTIC (Dacarbacin).

LÁTKY PŘIROZENÉHO PŮVODU

Enzymy – L-asparagináza (Crasnitin) odbourává aminokyselinu stejného názvu a tím způsobuje zastavení buněčného dělení a zánik buňky.

Antibiotika s karcinostatickým účinkem – Látky izolované při kultivaci některých plísní, především různých druhů Streptomyces. Mechanizmus jejich působení záleží v inhibici syntézy RNK, jejichž tvorba je závislá na DNK. Současně způsobují také poruchy protetosyntézy odbouráváním ribosanu a sníženým začleňováním aminokyselin. Nejčastěji užívanými preparáty jsou aktinomycin C, daktimycin, adriamycin (Adriablastin) a bleomycin (Bleocin).

Onkostatické alkaloidy – Látky rostlinného původu, které se získávají z barvínku, ocúnu a jiných rostlin. Působí inhibičně na mitózu, její průběh zastavují v metafázi – nazývají se proto mitotickými nebo vřeténkovými jedy. Nejčastěji se aplikují proresid, vinblastin, vinkristin (Onkovin), vepesid.

Hormony – Mechanizmus jejich onkostatického účinku není dosud jednoznačně objasněn. Antiproliferativní účinek glukokortikoidů působí několika směry – způsobuje blokádu buněčného cyklu mezi klidovou fází G0 a fází G, dále dochází ke stimulací diferenciace buněk a tím k brždění proliferace a konečně glukokortikoidy stimulují buněčnou lýzu (apoptóza). Nejčastěji se podává prednison v kombinaci s jinými cytostatiky.

Každé z výše uvedených cytostatik má specifický vztah k buněčnému cyklu jako celku nebo k některé jeho fázi. Podle způsobu zásahu do buněčného cyklu se většina cytostatik dělí na fázově nespecifická, která mají schopnost ničit nádorové buňky v kterékoliv fázi buněčného cyklu (např. alkylační činidla, některá protinádorová antibiotika), a cytostatika fázově specifická, která působí selektivně na určitou fázi buněčného cyklu. Moderní chemoterapie hledá stále nové cesty, jak zvýšit a posílit léčebný účinek chemoterapeutik. Velký význam se přikládá i možnosti manipulace s buněčnými cykly.

Děje se tak chemoterapeutickým ovlivněním buněk v klidové G0 fázi, dále pak sladěním nesouběžně probíhajících buněčných cyklů (buněčná synchronizace) a konečně také správnými časovými intervaly mezi jednotlivými léčebnými kúrami cytostatik.

BUNĚČNÝ GENERAČNÍ CYKLUS NÁDOROVÉ BUŇKY

Rozeznává se v něm fáze Gt (postmitotická) – v buňce probíhá syntéza protetinů a RNK, fáze S (syntetická) – dochází k replikaci jaderné DNK, fáze G2 (premitotická) – probíhá ještě syntéza protetinů a RNK, fáze M (mitotická) – představuje vlastní mitózu probíhající ve čtyřech fázích, a sice profázi, metafázi, anafázi a telofázi.

Období mezi dvěma mitozami se označuje jako generační čas buňky (Tg). Buňky vzniklé mitotickým dělením buď zanikají, nebo se dostávají do fáze G| a cyklus se dále opakuje. Vedle uvedených fází existuje ještě inaktivní fáze klidová Go, ve které se nacházejí buňky, které nedostaly impuls pro syntézu DNK, a také buňky vysoce diferencované, neschopné dalšího dělení. Do proliferace vstupují tyto buňky pouze po určité stimulaci, na cytostatickou léčbu jsou buňky v G0 fázi většinou necitlivé.

K zajištění nejlepší terapeutické odpovědi nádoru a minimální toxicity organizmu je nutné volit a dávkovat cytostatika podle zákonitostí buněčné kinetiky, tedy s ohledem na jednotlivé fáze buněčného generačního cyklu. Velký význam se přikládá i možnosti manipulace s buněčnými cykly. Děje se tak chemoterapeutickým ovlivněním buněk v klidové G0 fázi, dále pak sladěním nesouběžně probíhajících buněčných cyklů (buněčná synchronizace), správnými časovými intervaly mezi jednotlivými léčebnými kúrami cytostatik a používají se cytostatické léčebné programy, které využívají kombinované nasazení cytostatik (polychemoterapie).

APLIKACE CYTOSTATIK

Je v podstatě trojí – systémová, regionální a místní. Systémové podávání se užívá nejčastěji – nitrožilní injekce, infuze cytostatika v roztoku 5% glukózy, ve fyziologickém Ringerově roztoku. Perorální aplikace, intramuskulární nebo subkutánní podání cytostatika se užívá již jenom v ojedinělých případech. K regionálním způsobům podávání cytostatik patří aplikace intratekální, endolymfatické a intraarteriální (viz samostatné heslo). Z místních aplikačních forem je nejužívanější povrchová léčba, kdy se užívá mast s cytostatikem k léčení kožních malignit (2,5–5% mast s fluorouracilem, tzv. kontaktní chemoterapie).

Adjuvantní chemoterapie – podávání cytostatik jako doplňku radikálního chirurgického výkonu nebo kurativní radioterapie. Je namířeno především proti vzdáleným, klinicky dosud němým metastázám, jejichž existenci zatím pouze předpokládáme. Tento způsob léčby má největší naději na úspěch tehdy, je-li cytostatikum podáno ihned po chirurgické nebo radiační léčbě, kdy se předpokládá, že zbytková nádorová populace v organizmu je minimální. Adjuvantní chemoterapie se podává po dobu 6 až 24 měsíců, důležitý je výběr vhodné kombinace a velikost podané dávky.

Neoadjuvantní chemoterapie (chemoindukce) – cytostatikum se podává před chirurgickým výkonem nebo před ozařováním. Předností této metody je iniciální regrese nádoru (usnadňuje operační výkon, zajišťuje lokoregionální kontrolu a částečně omezuje radikalitu chirurgického výkonu), inaktivuje a devitalizuje maligní buňky, vede k reoxygenaci hypoxických nádorových buněk a má radiosenzibilizační účinek. Efekt prvního cyklu neoadjuvance téměř vždy předpovídá výsledek celé komplexní léčby.

Dávkování cytostatik – dodržuje se velikost dávek, které udává výrobce, vztahuje se k tělesnému povrchu (mg/m2), přihlíží se vždy k věku nemocného, k jeho celkovému zdravotnímu stavu, k předchozí i současné léčbě (hodnotí se tzv. performance status). V orofaciální onkoterapii se v současné době užívá řady kombinací, nejlépe se osvědčují programy s užitím trojkombinace Vincristin, Methotrexate a Bleomycin, podává se Methotrexate ve vysokých dávkách, úspěchy byly zaznamenány při kontinuální aplikaci preparátů platiny a 5-fluorouracilu.

KOMPLIKACE CHEMOTERAPIE

Současná protinádorová terapie je agresivní léčbou, protože cytostatika nejsou nádorově specifická, a proto musíme při cytostatické léčbě vždy počítat s vedlejšími účinky, které se stupňují zvláště u starších nemocných. Obecně lze konstatovat, že většina cytostatik jsou látky toxické a jejich léčebný účinek je podmíněn dostatečně dlouhou dobou podávání a dostatečně vysokou dávkou léku. Tak útočná neboli kurativní cytostatická léčba není selektivní a dochází při ní k poškození celého organizmu. Je proto nutné vždy dobře zvážit léčebné možnosti chemoterapie v léčebném onkologickém plánu i s přihlédnutím k riziku možných komplikací.

Reakce na cytostatickou léčbu mohou být buď místní, nebo celkové. K místním řadíme exsudativní kožní a slizniční reakce – exsudativní dermatitis a stomatitis, vznik sekundárních mykóz v ústní dutině, alopecii, tromboflebitis. Celková toxicita je závažnou komplikací cytostatické léčby, nejčastěji se setkáváme s poškozením krvetvorby (leukopenie, erytrocytopenie, trombocytopenie), gastrointestinálního systému (nauzea, nechutenství, zvracení, průjmy, ileózní stavy, poškození jaterního parenchymu), uropoetického systému (porucha funkce ledvinových tubulů, záněty nebo atonie močového měchýře), poškozeny mohou být reprodukční a další orgány, většina cytostatik má také účinky kancerogenní a teratogenní.

Při podávání cytostatik je třeba počítat s možnými interakcemi s léky, které nemocný současně užívá (salicitáty, barbituráty, antibiotika apod.). Z výčtu uvedených komplikací vyplývá, že kvalifikovanou léčbu nádorů cytostatiky lze provádět jenom na specializovaných pracovištích.